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Kreuzkontaminationen verhindern

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13.04.2017 Es ist eine Entwicklung, die die andere fast schon automatisch nach sich zieht: In der pharmazeutischen Produktion kommen zunehmend hochaktive Wirkstoffe zum Einsatz – womit auch die Anforderungen an das Containment steigen. Dabei spielen insbesondere Kreuzkontaminationen eine Rolle für Patientensicherheit und Produktqualität.

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Entscheider-Facts für Betreiber

  • Der Trend hin zu immer hochaktiveren Stoffen in Verbindung mit der EU-Verordnung REACH führt dazu, dass sich Betreiber aus der Chemie mit Containment-Lösungen beschäftigen müssen.
  • Dabei spielt aber nicht nur der Schutz vor Emissionen im Arbeitsbereich eine Rolle, sondern auch Kreuzkontaminationen stehen vermehrt im Fokus.
  • Das Wissen um dieses hochkomplexe Thema ist in der Chemie an vielen Stellen noch lückenhaft, weshalb sich der Blick über den eigenen Tellerrand lohnt: Die Pharmabranche kann hier mit ihren Lösungen Vorbild sein.

So weit, so bekannt. Relativ neu ist, dass sich nun aber auch immer mehr Betreiber aus der Chemie mit dem Thema Containment auseinandersetzen müssen. Denn auch hier kommen seit einiger Zeit immer hochaktivere Stoffe zum Einsatz. Mit dieser Entwicklung steigen auch die Anforderungen an den Fertigungsprozess – vor allem wenn es um Mehrprodukt-Anlagen geht. Denn hierbei besteht grundsätzlich das Risiko, dass sich Rückstände in der Anlage auf Folgeprodukte übertragen. Und hier schließt sich wieder der Kreis zu den Pharmazeuten, von denen Anwender aus der Chemie in dieser Hinsicht viel lernen können. Denn die Toleranzen für solche Kreuzkontaminationen liegen im Falle von HPAPIs (High Potency Active Pharmaceutical Ingredients) bei nahezu null.

Risikobewertung von Kreuzkontamination

Und nicht nur Betreiber, auch die einschlägigen Regulierungsbehörden haben das Thema Kreuzkontamination im Blick. Es taucht unter anderem in den 2015 überarbeiteten Kapiteln 3 und 5 des EU-GMP-Leitfadens mehrfach auf. Die Kapitel betonen die Verantwortung von Unternehmen, toxikologische Bewertungen vorzunehmen, und ein umfassendes Risikomanagement gegen Kreuzkontamination einzuführen. Allerdings stellt diese Bewertung für viele Unternehmen eine Herausforderung dar. Bisher war es beispielsweise im Pharmabereich üblich, als Höchstwert für tolerierbare Rückstände ein Tausendstel der therapeutischen Dosis festzulegen. Verbreitet war auch die Regel, dass in einem Medikament maximal zehn PPM (Parts Per Million) eines anderen Produktes enthalten sein dürfen. Bei HPAPIs sind jedoch neue Ansätze gefragt, welche die einzelnen Wirkstoffe berücksichtigen. Ein alternativer Ansatz, der stufenweise die bisher gültigen behördlichen Akzeptanzkriterien ersetzt, ist der PDE-Wert (Permitted Daily Exposure, alternativ auch ADE-Wert, Acceptable Daily Exposure): Er definiert die Dosis, die nach aller Wahrscheinlichkeit auch dann keine unerwünschten Effekte zeigt, wenn eine Person ein Leben lang dieser Dosis ausgesetzt wäre. Hinweise für die Berechnung solcher Grenzwerte können Anwender beispielsweise aus dem Anhang 1 des EU-GMP-Leitfadens ableiten. Viele Betriebe müssen die Expertise für diese Validierungsmethode allerdings erst noch aufbauen.

Staubdicht wird zum Standard

Schon heute ist jeder vierte in der Entwicklung befindliche Wirkstoff hochpotent. Diese Zunahme potenzieller Gefahrenstoffe beeinflusst auch den Tablettierprozess. Eine Presse, die hier zum Einsatz kommt, muss Pulver und Granulate sicher und effizient verpressen können – auch wenn die Substanzen der Gefährdungsklassen OEB3 (wenig giftig), OEB4 (giftig) und OEB5 (hochgiftig) sind. Die Anforderungen der Regulierungsbehörden sind hierbei nochmals gestiegen. Das gilt durch die am 1. März 2015 in Kraft getretenen Ergänzungen im EU-GMP-Leitfaden beispielsweise auch für den Schutz vor Kreuzkontamination. Unter diesen Voraussetzungen ist davon auszugehen, dass eine staubdichte Maschine künftig der Mindeststandard für die Arzneimittelproduktion sein wird. Neben speziellen High-Containment-Lösungen für HPAPIs werden dabei vor allem auch die Containment-Anforderungen im niedrigeren Gefährdungsbereich steigen. Ein wichtiger Treiber für die Auswahl der richtigen Anlage ist dabei aber auch die Produktivität. Maschinenlösungen, die diesen Anforderungen entsprechen, schlagen dann auch wieder die Brücke zur Chemie – denn auch hier ist der Ausstoß noch immer meist die entscheidende Kennzahl für die Wirtschaftlichkeit. Um Herstellern den nötigen Arbeitsschutz in Kombination mit hoher Produktqualität zu ermöglichen, macht Fette eine effiziente Containment-Technologie bis OEB-Level 3 zum Produktionsstandard. Das Unternehmen will alle neuen Tablettenpressen mit einem optionalen Containment-Paket anbieten.

Das Konzept ist entscheidend

Um die Anforderungen an den Kontaminationsschutz in der Produktion zu erfüllen, sind vor allem passende technologische Konzepte erforderlich. „Ein lückenloses Containment mit Wash-in-Place-Ausstattung ist der beste Schutz vor Kreuzkontamination“, erklärt Jörg Gierds, Senior Produktmanager bei Fette Compacting. „Als Maschinenhersteller arbeiten wir intensiv an solchen Systemen, die sich vollständig in den Prozessablauf integrieren lassen. Kontaminationsrisiken lauern dabei überall, in jedem Rohr und in jeder Dichtung. Daher müssen sämtliche Maschinenteile so designt sein, dass Rückstände gar nicht erst anfallen beziehungsweise vollständig abwaschbar sind.“

Keine Verstecke für Rückstände

Um das Risiko von Kreuzkontaminationen zu minimieren, hat der Hersteller spezielle Designkonzepte verwirklicht. Sie beginnen bereits beim Aufbau der Anlage, wie Gierds beschreibt: „Wir haben zum Beispiel das Rohrsystem bei den waschbaren Tablettenpressen sehr übersichtlich gestaltet. Rohre lassen sich grundsätzlich nur schwer von innen auf Rückstände prüfen. Daher nutzen wir ein Ein-Rohr-Leitungssystem, welches das Wasser über eine einzige, gut kontrollierbare Leitung durch die Anlage führt.“ In der Tablettenpresse kann es vor allem dort zu Produktverschleppungen kommen, wo Maschinenteile ineinander übergehen: bei Ventilen, Dichtungen und geschweißten Verbindungen. Als Prozessapparat steht eine Tablettenpresse unter einem entsprechenden Druck. Das Pulver gelangt dadurch auch an Stellen, an denen man es kaum vermuten würde. Folglich müssen alle Komponenten präzise aufeinander abgestimmt und ihre Transferpunkte lückenlos dicht sein. Diese Anforderungen lassen sich beispielsweise mit Doppelklappenventilen und Hohlprofildichtungen erfüllen. Bei waschbaren Systemen sorgt ein WIP-Center für optimale hygienische Ergebnisse. Hierbei sind Produktrückstände mithilfe einer Kombination aus Membranventilen und orbital geschweißten Leitungen nahezu ausgeschlossen.

Sicheres, automatisiertes Waschen

Bei gekapselten Anlagen muss das System einzelne Komponenten mit einem Programm erfassen und waschen. Die Waschprogramme der und Containment- und WIP-Tablettenpressen des Herstellers sind entsprechend produktbezogen zu konfigurieren und zu speichern. Ein spezielles Rotations- und Sprühdüsendesign sorgt dafür, dass das Reinigungsmittel in alle Bereiche des Prozessraums gelangt. Selbst die Staubabsaugrohre können Betreiber mitwaschen, sodass keine Partikel in die Maschine zurückfallen. Zusätzlich lassen sich schwer erreichbare Nischen mit einer Handsprühpistole nachspülen. Auf Basis dieser Konzepte können Anwender auch hochaktive Produkte sicher und effizient verpressen. Letztlich ist Kreuzkontamination damit kein akutes Risiko mehr, sondern ein kalkulierbarer Aspekt der Prävention.

Zur FE55 / FE Serie: Runde Containment-Lösung:

Mit dem Hochleistungs-Rundläufer FE55 mit einer Containment-Option können Anwender bereits serienmäßig mehr als 90 % aller Produkte herstellen. Das gilt auch für alle toxischen oder potenten Wirkstoffe bis zu einer Staubbelastung von 10 bis 100 μg/m³. Hierfür bietet der Hersteller den Rundläufer optional mit Containment-Komponenten wie RTP-Zugängen und Gloveports sowie einer einfachen Parameterkontrolle über das Maschinenterminal an.

Das Containment-Paket:

  • Klappenventil für sichere Produktzufuhr
  • hermetisch abgedichtete und verriegelbare Fensterklappen
  • RTP-Zugänge zur Entnahme von Bauteilen oder Tablettenmustern
  • staubdichter Tablettenauslauf
  • Hepafilter H13
  • Handsaugschlauch zur Vorreinigung
  • Interface für OEB3-Entstauber und
  • IPC-Unit

 

Artikel aus CT Juni 2016: Welcome to the Danger Zone – Containment in der Prozesstechnik
Informationen zur Praxistagung: Containment in Chemie- und Pharmaproduktion
CT-Marktübersicht Containment-Lösungen

Heftausgabe: April 2017

Über den Autor

Jörg Gierds, Product Management, Fette Compacting
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