Artikel Fresenius Medical Care installiert automatische Zuführsysteme

Termindruck bedingte von Anfang an eine kritische Analyse des Projektablaufs und eine robuste Anlagenkonzeption mit optionalen Funktionalitäten. Zum Erreichen des ersten Meilensteines, dem sogenannten „Design-Freeze“, also dem Festlegen aller wesentlichen Ausführungsdetails der Anlagen, standen nur wenige Wochen zur Verfügung. Danach mussten sämtliche Änderungen und Erweiterungen integriert werden ohne die laufende Produktion zu unterbrechen. Das eigentliche Einbinden der Hardware als auch Software in den Prozess und letztlich die Inbetriebnahme erfolgte in einer nur zweiwöchigen Stillstandsphase der Produktion. Hinzu kam in einer späteren Ausbaustufe die Erweiterung um einen weiteren Einsatzstoff und die Neugestaltung des Leitsystems. Es entstand eine flexible Mehrproduktanlage für variierende Chargengrößen. Das Pflichtenheft umfasste:

zügige Abwicklung der erforderlichen Qualifizierungs- und Validierungsmaßnahmen;
sehr hohe Genauigkeit beim Dosieren, Verwiegen und Abscheiden der Einsatzstoffe sowohl bei kleinen als auch bei großen Chargengrößen;
Erweiterung vorhandener Ansatzlinien und Installation neuer Produktionskapazitäten;
Neukonzipierung des Leitsystems;
Vermeidung von Kreuzkontaminationen im Hinblick auf die Verwendung vielfältiger Einsatzstoffe.

Die Verfahrenstechnik dieser komplexen Anlage gliedert sich in folgende Teilbereiche:

Beschickung von Innensilos und Vorratsbehältern mit Sackware, Big-bags und Containern unter Reinraumbedingungen der Klasse D;
automatisches Beschicken von vorhandenen Einprodukt-Ansatzlinien im geschlossenen System;
automatisches Beschicken mit absoluter Linientrennung von Mehrprodukt-Anlagen im geschlossenen System;
bedienergeführtes Wiegen von Kleinstmengen in einem Wiegezentrum Mandos mit Laminar-Flow-Einrichtung;
Prozessleit- und Visualisierungssystem zum prozessoptimierten Steuern und zum Handling aller Hilfs- und Einsatzstoffe.
Beschicken von Silos und Behältern unter Reinraumbedingungen

Der Einsatzstoff Natriumchlorid wird als Sackware angeliefert und unter Reinraumbedingungen über einen besaugten Klumpenbrecher in das Innensilo gefüllt. Dieses Silo ist mit einer Mischschnecke und im Auslaufbereich mit zwei Dosierschnecken ausgestattet. Eine Dosierschnecke fährt das Schüttgut über eine Kleinkomponentenwaage und die andere Dosierschnecke über eine größere Behälterwaage in das pneumatische Saugwiegesystem.

Das Innensilo für Natriumhydrogencarbonat wird mit Sackware beschickt. Es kommt ohne Mischschnecke aus und ist mit einem Vibrationsboden kombiniert. Eine Dosierschnecke dosiert in das pneumatische Fördersystem ein.
Vorratsbehälter für verschiedene Salze werden mit einer fahrbaren Einfülltrichterstation beschickt. Ein in die fahrbare Einfülltrichterstation integrierter Klumpenbrecher verhindert, dass größere Agglomerate in die Innensilos gelangen. Da es sich bei diesen Salzen um Kleinmengen handelt, die mit sehr hoher Genauigkeit im Ansatz benötigt werden, dosieren hier die Dosierschnecken auf einen Componenter mit Kipp-Drehwaagen.
Glukose, der mengenmäßig am meisten eingesetzte Stoff, wird in Big-bags angeliefert. Nachdem die Big-bags über ein staubdichtes Anschlusssystem mit dem großen Innensilo verbunden sind, wird das Produkt in dieses entleert. Das Glukose-Silo ist mit einem Vibrationsboden und einer Dosierschnecke ausgestattet und dient als Vorpufferung. Von hier wird dann ein zweites Glukose-Silo mit Hilfe eines Saugfördersystems beschickt. Zwei Dosierschnecken am Siloauslauf erlauben es, zum einen Gewichte im niederen Kilogrammbereich auf eine Componenter-Kipp-Drehwaage und Gewichte bis mehrere hundert Kilogramm auf eine Saugförderwaage zu dosieren. Glukose dient in der Anwendung als osmotisches Agens und entwässert den Körper des Dialysepatienten. Ein weiterer neuer Einsatzstoff wird als Sackware auf ein separates Silo aufgegeben. Dieses Silo hat eine Vibrationsboden-Austragung mit einer Schrägschnecke, die eine Behälterwaage beschickt. Die dort vorgewogenen Mengen werden in einen Nachbehälter übergeben und können dann rezepturoptimiert abgeholt werden. „Aufgrund des ausgeklügelten Konzeptes im Bereich der Rohstoffbereitstellung können wir auf jeden Rohstoff in der gewünschten Menge und der erforderlichen Genauigkeit automatisch zugreifen“, erklärt Achim Rauch, Produktionsleiter und Leiter Herstellung (AMG) im Bereich Sterile Lösungen.
Mit pneumatischen Saugwiegesystemen werden die bestehenden Ansatzlinien mit hoher Genauigkeit beschickt. Es können sowohl vorgewogene Chargen, die bereits im Rohstoffbereich bereitgestellt werden, als auch größere Mengen direkt in die Förderwaage gesaugt werden und dort exakt gewogen werden. Durch Erweitern um entsprechende Filterabscheider konnte die Produktvielfalt erhöht werden – und dieses bei vollautomatischem Beschicken und nachvollziehbarem Separieren der Einsatzstoffe im Trockenbereich. Aus Gründen der Produktsicherheit wird beim Fördern getrocknete sterile Druckluft eingesetzt. Die Unterdruckerzeuger für die pneumatischen Saugwiegesysteme sind schallgeschützt in die Anlage integriert. Dadurch reduzieren sich Strömungswiderstände aufgrund kürzerer Reinluftstrecken und die installierte Förderleistung kann energetisch sinnvoller für lange Förderstrecken genutzt werden. Rauch: „Eine produktschonende pneumatische Förderung stand für uns im Vordergrund. Die AZO-Fördersysteme mussten hohe Förderleistungen bei optimierter niedriger Fördergeschwindigkeit gewährleisten. Dadurch schonen wir die Kornstruktur, optimieren die Abscheidung in den Empfangsbehältern und erhöhen letztlich die Genauigkeit des Prozesses.“
Die neuesten Mehrprodukt-Anlagen können mit verschiedensten Einsatzstoffen beaufschlagt werden. Hier muss allerdings Kreuzkontamination innerhalb des trockenen Feststoffbereiches absolut vermieden werden, da diese Anlagen häufigen Rezepturänderungen unterliegen. Besonders wichtig ist hier, ohne Umrüsten schnell und flexibel entsprechend der Auftragsplanung mit wechselnden Rezepturen und Lösungsmengen auf die Anforderungen der verschiedenen Vertriebsregionen in der ganzen Welt zu reagieren. Rauch: „Hier war absolute Linientrennung und das Vermeiden von Kreuzkontamination bei gleichzeitig hoher Flexibilität und Anlagenverfügbarkeit gefordert. Eine besondere Herausforderung beim Entleeren der Batchtainer war das Realisieren der Schnittstelle des trockenen Feststoffbereiches zu nassem Sterilbereich – gleichfalls ein Anlagenbereich, der wechselnden Druck- und Temperaturphasen unterliegt. Diese Batchtainer werden im Bereich des bedienergeführten Wiegeplatzes unter Reinraumbedingungen beschickt. Zusätzlich hat man die Möglichkeit, vorgewogene Stoffe im Grammbereich dem Ansatz zuzuführen.“ Es ist nun möglich, Kleinstansätze herzustellen, wie sie beispielsweise für die Herstellung von Stabilitätsmustern benötigt werden.

Prozessleit- und Visualisierungstechnik: hohe Funktionalität gefordert

Aufgrund der erweiterten Prozessperformance war ein Neugestalten des Leitsystems und der Visualisierungsebene erforderlich. Die Trennung der Rechnerfunktionalitäten in Visualisierung, Parameterverwaltung, Lagerortsverwaltung, Datenmanagement sowie Auftrags- und Rezepturverwaltung, ermöglicht es, die Prozesse parallel auf mehreren Produktionslinien mit hoher Verfügbarkeit zu fahren. Eine besondere Herausforderung war das ständige Anfahren der Produktion im Batchbetrieb vom Nullzustand auf 100% bei hoher Reproduzierbarkeit; dies erfordert ein Leitsystem mit höchster Bedienfunktionalität. Das Leitsystem prüft automatisch die Verfügbarkeit der Rohstoffe, reagiert mit variablem Programmablauf auf die angeforderten Einsatzmengen der Ansatzlinien und optimiert sich somit hinsichtlich des Prozessablaufes permanent selbsttätig.

Achim Rauch: „Trotz der parallelen Auftragsbearbeitung hinsichtlich mehrerer Ansatzlinien dürfen keinerlei Verwechslungen vorkommen. Alle Wege und Toleranzen werden von Leitsystem und Steuerung permanent überwacht. Am Prozessleitsystem kann der Bediener von den abgespeicherten Mutterrezepten Teilmengenrezepte für das Mandos-Wiegesystem „abspalten“ und das ohne große Eingriffe in die Steuerung.“ Mit einem durchgängigen Chargenbericht des Leitsystems, der sowohl manuelle Kleinmengendosierungen selten verwendeter Einsatzstoffe als auch die vollautomatische Zufuhr von standardmäßigen Großmengen berücksichtigt, kann damit eine GMP-gerechte Herstellung abgerundet werden. Ein besonderes Augenmerk verlangte die bereits erwähnte Schnittstelle zwischen Trockenbereich und sterilem Flüssigbereich. Relevant waren hierbei insbesondere automatisch ausgelöste Spülvorgänge mit heißem WFI (Water for Injection), Sterilisationszyklen mit Reindampf oder auch Sterildruckluftüberlagerungen. „Das mögliche halbautomatische Batchtainer-Handling beim manuellen Andocken der Container und der Aufgabe der Einsatzstoffe in den Lösungstank waren eine besondere Herausforderung für die Konzeption des Leitsystems und der Anlagensteuerung. Letztlich war es wichtig, ein Höchstmaß an Sicherheit für den Bediener und das Produkt zu gewährleisten“, erklärt Rauch: „In enger Zusammenarbeit mit dem Hersteller war es möglich, sowohl für das Leitsystem als auch für die Anlagentechnik den Factory Acceptance Test sowie die IQ/OQ und den Site Acceptance Test in diesem engen Zeitfenster zu realisieren.“

Mechanische Verfahrenstechnik unter „Operational Excellence“

Nach der Inbetriebnahme schloss sich eine Optimierungsphase an. Um Prozesse detailliert zu betrachten und zu verbessern, wendet man bei Fresenius seit geraumer Zeit die Grundsätze nach „Kaizen“ an. Mit den Erfahrungen und spezifischen Kenntnissen von Betreiber und Lieferant wurde ein kontinuierlicher Verbesserungsprozess gestartet. Auf hohem Qualitätsniveau wurden stabilisierte Teilprozesse nach den Prinzipien des sogenannten „PDCA-Zyklus: Plan, Do, Check, Act“ untersucht und verbessert. Prozessbedingte Abweichungen beim Dosieren, Fördern und Abscheiden von Schüttgütern konnten hiermit weiter reduziert werden, um somit den hohen Anforderungen einer pharmazeutischen Herstellung gerecht zu werden.

„Bei den Mehrproduktanlagen war absolute Linientrennung bei gleichzeitig hoher Flexibilität und Anlagenverfügbarkeit gefordert“
Achim Rauch ist bei Fresenius Medical Care Produktionsleiter und Leiter Herstellung (AMG) im Bereich Sterile Lösungen