Containment-Grundlagen für potente Feststoffe

Statt PSA einzusetzen, sollten Betreiber das Containment möglichst an der Quelle umsetzen.Bild: GEA

Das Füllen oder Leeren von Behältern ist immer ein kritischer Moment für den Schutz von Produkt und Personal. Bild: GEA

Im Grunde ist es keine wirklich neue Entwicklung: Bereits seit den letzten 20 Jahren kann die pharmazeutische Industrie einen beträchtlichen Anstieg des Bedarfs an Contain­d Handling und Processing verzeichnen, der seitdem die Entwicklung von potenteren APIs antreibt und zu einen stärkeren Fokus auf Gesundheit und Sicherheit vonseiten der Behörden führte. Aber auch in der Spezial- bzw. Feinchemie sehen sich Betreiber immer öfter mit hochaktiven und toxischen Stoffen konfrontiert. Containment ist dadurch ein äußerst wichtiger Aspekt für die Produktion von Feststoffen geworden. Aktive pharmazeutische Wirkstoffe (APIs) werden zunehmend wirksamer, wobei über 50 % aller NCEs (New Chemical Entities, neue eigenständige Substanzen) als potent einzustufen sind (OEL < 10 μg/m3); gleichzeitig rücken die Gesundheit und der Schutz des Bedienpersonals auf der ganzen Welt mehr und mehr ins Rampenlicht.

Warum Containment? Und wie viel?

Unter Containment versteht man die Trennung des Produkts vom Menschen – und der Umwelt – durch eine Barriere. Containment kommt zum Einsatz, um zu verhindern, dass sich Kontaminierungen von einem Bereich zum anderen und umgekehrt übertragen können. Doch warum ist die pharmazeutische Industrie an Containment interessiert? Dies hat zwei Gründe: die Exposition des Bedieners und das Verhindern oder Beseitigen von Kreuzkontaminierungen. Im Falle einer Exposition oder Kreuzkontaminierung könnte der Bediener gesundheitliche Schäden davontragen, sodass der Arbeitgeber für Entschädigungen haftbar gemacht werden könnte, die FDA eingreifen würde, es zu Rechtsstreitigkeiten und möglicherweise sogar Haftstrafen kommen könnte.

Wie viel Containment ist jedoch erforderlich? Das Labyrinth der erhältlichen Hardwarekomponenten und der großen Vielfalt an Containment-Lösungen hat die Wahl der am besten geeigneten Ausrüstung für einen bestimmten Arbeitsgang erschwert: Die Anbieter von Hardwarekomponenten haben eine breite Palette an Containment-Lösungen entwickelt, die es sogar für erfahrene Personen schwer macht, die optimale Lösung zu wählen. „Ein Schlüsselpunkt“, so David Johnson, Experte für Containment bei GEA, „ist, dass es beim erforderlichen Level an Ausrüstung und Containment-Performance nicht einfach nur darum geht, die Expositionsgrenze (Occupational Exposure Limit, OEL,) des Produkts zu messen.

Dies ist ein weitverbreiteter Irrglaube, der dazu führt, dass innerhalb der Branche eine Tendenz zur Überspezifizierung herrscht. Wählt man eine allzu komplizierte Lösung, bedeutet dies, dass das System schwieriger zu bedienen, zu reinigen sowie zu warten und natürlich auch teurer in der Anschaffung ist. Es kann problematisch sein, nachzuweisen, dass eine bestimmte Lösung ‚gut genug‘ ist, aber es ist nicht unmöglich. Wer den Sinn von Containment begreift und das Produkt, die Bedienperson und die Ausrüstung näher betrachtet, kann ausgereiftere und wertvollere Lösungen entwickeln.“ Der Lösungsanbieter verfügt hier nicht nur über robuste und konforme Containment-Produkte, sondern auch eine Erfahrung im Identifizieren der besten Lösung sowie ein eingehendes Verständnis für Containment-Risikoanalysen.

Die Position der Behörden

In westlichen Ländern festgelegte Normen und Praktiken werden mittlerweile auch in Schwellenländern eingeführt, da die verpflichtenden Verfahren vom Gebrauch von PSA (persönliche Schutzausrüstung) dazu übergehen, die Sicherheit der Bedienperson dadurch zu wahren, dass Containment an der Quelle praktiziert wird. Die Botschaft war noch nie so klar wie jetzt: Die Hauptpflicht des Arbeitgebers ist, die Gesundheit seines Personals zu schützen. Dabei wurde festgestellt, dass die PSA für die moderne Produktion mit hochaktiven Substanzen ungeeignet ist. Der Arbeitgeber sollte zusätzliche persönliche Präventionsmaßnahmen nur dann ergreifen, wenn dies nicht durch angemessene technische Optionen möglich ist. Die PSA sollte stets die letzte Option sein, da sie lediglich die Bedienperson schützt; die gefährliche Substanz aber nicht eingrenzt. Die PSA ermöglicht daher nur einen beschränkten Schutz für die Bedienperson, und das Problem, dass Ausrüstung und Räumlichkeiten gereinigt werden müssen, bleibt bestehen. Überdies gehen PSA mit versteckten Kosten (Filter, Frischluftzufuhr, Lagerung usw.) einher. Darüber hinaus ist es ein weitverbreiteter Irrglaube, dass Lüftungen einen vollumfassenden Schutz bieten. Zusätzlich wird den Herstellern zunehmend bewusst, dass das Implementieren von nahtlosen Containment-Lösungen beträchtliche organisatorische Vorteile bietet, beispielsweise:

• schnellere Schichtwechsel infolge geringeren Reinigungsaufwands (der Räumlichkeiten)
• beträchtlich verringerte Kreuzkontaminierungsrisiken
• erhebliche Einsparungen durch geringeren oder keinen Einsatz von Luftfiltern, Lüftungen, kontaminierten Reinigungsflüssigkeiten usw.

Wie viel Containment?

Idealerweise dürften die Bediener nicht einem einzigen Molekül einer gefährlichen Substanz ausgesetzt werden – in der Realität ist dies jedoch einfach nicht möglich. Drei Hauptfaktoren geben vor, wie viel Containment erforderlich ist und welche Containment-Methode auf Grundlage dessen die beste ist: Die Art, insbesondere die Potenz, des API, mit dem gearbeitet wird, ist von höchster Wichtigkeit, der auszuführende Prozesstyp sowie zuletzt das Arbeitssystem der Bedienpersonen. Die ADE (Acceptable Daily Exposure, annehmbare Tagesexposition) beschreibt die absolute Menge einer spezifischen Medikamentensubstanz, die eine Bedienperson ohne negative Auswirkungen auf die Gesundheit aufnehmen kann. Die OEL legt die maximale Konzentration einer Medikamentensubstanz fest, die in der Luft des Produktionsraums zu tolerieren ist, ohne dass eine für die Gesundheit der Be­dienpersonen nachträgliche Wirkung eintritt. Das Inhalieren von Staub ist als die größte Gefahr für die Gesundheit und Sicherheit von Bedienpersonen anerkannt. Beide basieren auf einer 8-h-Schicht. Beispiel: Unter der Annahme ADE = OEL x in 8 h eingeatmete Luft und einem typischen Atemvolumen von = 10 m3/8 h ergibt sich ADE= 10 x OEL (µg/d).

Wann müssen Betreiber handeln?

Da eine Exposition in der Realität häufig nicht vollständig zu verhindern ist, müssen die Unternehmen mithilfe von geeigneter Ausrüstung sicherstellen, dass die tatsächliche Tagesaufnahme (RDI) einer gefährlichen Substanz, die auf jeden Verdünnungsfaktor entfällt (falls luftgetragener Staub nur 10 % API beträgt beispielsweise), die produktspezifische annehmbare Tagesaufnahme nicht überschreitet. Somit sind die wichtigsten Zahlen, mit denen die Exposition der Bedienperson zu beschreiben ist, ROI (tatsächliche Aufnahme der Bedienperson) und RDI. Diese Zahlen beschreiben die Mengen an API, die in den Körper der Bedienperson gelangen, wenn sie über einen spezifischen Zeitraum (ROI = 15 min, RDI = 8 h) in einem Bereich mit einer bestimmten luftgetragenen Medikamentenkonzentration anwesend ist. Sind die Atemfrequenz und die Staubkonzentration im Raum bekannt, dann ist es möglich die Medikamentenaufnahme zu berechnen. Wenn die eigentliche RDI kleiner als die medikamentenspezifische ADE ist, ist die Situation in Ordnung. Falls die RDI die ADE übersteigt, muss der Betreiber Maßnahmen ergreifen, um die Situation zu verbessern.

Die Kategoriesysteme

Um die hohe Anzahl an Produkten mit verschiedenen OELs zu kategorisieren, hat die Industrie bestimmte Occupational Exposure Bands (OEBs, Expositionsbereiche am Arbeitsplatz) festgelegt. Die Absicht war, das Verständnis zu erleichtern und bestimmte Containment-Technologien in Übereinstimmung mit den OEBs festzulegen. Dennoch versuchen fachfremde Anbieter oftmals, ihre Containment-Ausrüstung mit Behauptungen wie „3 μg/m3“ oder „besser als 1 μg“ oder noch viel schlimmer mit „OEL 2 μg/m3“ zu bewerben. All diese Behauptungen dienen dazu, die Containment-Leistung von Ausrüstungen wie beispielsweise Extraktionskabinen oder Containment-Ventile zu beschreiben. Und obwohl die letzte Behauptung falsch ist (OEL ist eine produktbezogene Zahl), ist das Problem mit den anderen Behauptungen, dass die Testbedingungen nicht definiert sind. Weiterhin fügt Johnson hinzu:  „Die OEB-Levels unterscheiden sich von einem Unternehmen zum anderen; sie sind tatsächlich nur intern relevant und können nicht verwendet werden, um eine geeignete Containment-Technologie zu identifizieren. Dies macht es äußerst schwierig, Zahlen zu vergleichen, die durch Verwendung verschiedener Testmaterialien, Probenehmer, Probenehmerpositionen oder analytischer Verfahren erlangt wurden.“

Die Ausrüstungsparameter

Nach Erfindung der Split-Valve-Technologie gründete GEA eine Expertenarbeitsgruppe aus pharmazeutischen Unternehmen, Engineering-Unternehmen und Anbietern von Containment-Ausrüstungen. Diese Gruppe hat eine Richtlinie ausgearbeitet, in der alle oben erörterten Varianten definiert sind. Einst unter SMEPAC (Standardized Measurement of Equipment Particulate Airborne Concentration) bekannt und nun von der International Society for Pharmaceutical Engineering (ISPE) als „Assessing the Particulate Containment Performance of Pharmaceutical Equipment (APCPPE) – A Guide“ veröffentlicht, legt die Referenz die wiederholbaren Testprozesse und -parameter fest, die benötigt werden, um verschiedene Containment-Prozesse in einem Werk zu beurteilen und Like-versus-Like-Vergleiche zu ermöglichen.

Das akzeptierte Testverfahren nutzt Laktose eines definierten Gütegrads (andere Substanzen sind möglich), setzt die Ausrüstung in einer bestimmten Umgebung ein (Feuchtigkeit, Temperatur, Anzahl der Luftaustausche) und platziert die festgelegten Probenehmer an verschiedenen Positionen. Der Test umfasst die Durchführung des vorgesehenen Arbeitsgangs und das Sammeln von Luft (über die Filter der Probenehmer) über 15 min. Die Analyse der Filter ergibt die Menge an Laktose in einer gemessenen Luftmenge, was der Containment-Leistung der Ausrüstung entspricht. Da der Test über eine Durchschnittszeit von 15 min läuft, nennt sich diese Leistung STTWA (Short Term Time Weighted Average, kurzzeitgewichteter Mittelwert). Es ist wichtig zu beachten, dass dieses Verfahren die Gesamtmenge an entweichendem Pulver erfasst.

Bei der Arbeit mit potenten APIs ist oftmals nur ein kleiner prozentualer Anteil des Pulvergemisches aktiv, während der Rest Trägerstoff ist. Der LTTWA (langzeitgewichteter Mittelwert) wird definiert als die Containment-Leistung über einen längeren Zeitraum, wie beispielsweise eine 8-h-Schicht. Es ist darum wichtig zu unterscheiden, ob eine intermittierende Exposition vorliegt, die beispielsweise beim Andocken eines Behälters mit Rohstoffen an ein Wirbelbett entsteht, oder eine dauerhafte Exposition beispielsweise von einer Tablettenpresse ausgeht, die nicht vollkommen sicher ist.
Fazit: Die Auswahl, Platzierung und Implementierung geeigneter Containment-Ausrüstungen können eine fast schon beängstigende Aufgabe sein; sie erfordert
umfassendes Verständnis über den Gesamtprozess, und zwar vorwiegend um sicherzustellen, dass die gewählte Ausrüstung zum erforderlichen Level arbeitet, jedoch auch aus finanzieller Sicht, um jegliche teure und unnötige Investition in eine zu leistungsstarke Lösung zu vermeiden.

Zur Einstufung: Berechnungsmethode für die OEL

Das OEL ist mit die wichtigste Kennzahl, wenn es um Containment geht. Dieses berechnet sich wie folgt:

OEL=    NOEL [mg/(kg x Tag)] x BW [kg]
V [m3/Zeit] x SF1 x SF2 x …
OEL    =    Occupational Exposure Limit/
Expositionsgrenze am Arbeitsplatz
NOEL =    No Observable Effect Level/Level, zu
dem keine beobachtbare Wirkung
eintritt
BW    =  Body Weight/Körpergewicht
V    =  Breathing Volume/Atemvolumen
SF    =  Safety Factor/Sicherheitsfaktor